Insulinoma

L’insulinoma è una neoplasia delle cellule beta, site nelle insule di Langerhans (per maggiori informazioni sulle insule di Langerhans clicca qui): La proliferazione delle cellule beta provoca una produzione eccessiva e inappropriata di insulina, che a sua volta è responsabile di un sensibile abbassamento della glicemia (livello di glucosio nel sangue). I sintomi tipici dell’insulinoma sono correlati all’ipoglicemia e comprendono un’ampia varietà di disturbi neurologici e psichiatrici tra cui cefalea, confusione, disturbi visivi, debolezza motoria, paresi, alterazioni della personalità (rabbia, nervosismo). In caso di ipoglicemia grave tali sintomi possono progredire sino alla perdita di coscienza, convulsioni e coma. Si possono anche presentare tremore, palpitazioni, sudorazione, fame eccessiva e aumento di peso. Molti pazienti riferiscono di dover mangiare molto spesso per prevenire l’ipoglicemia. L’insulinoma  è solitamente diagnosticato quando ancora di piccole dimensioni: la maggior parte degli insulinomi misura meno di 2 cm di diametro alla diagnosi. Ciò deriva dal fatto che è sufficiente l’increzione di una piccola quota di insulina a generare sintomi legati all’ipoglicemia. Gli insulinomi sono nel 90% dei casi neoplasie singole e benigne; le lesioni sporadiche sono più frequentemente riscontrate nelle donne (60%), con un picco d’incidenza intorno alla V–VI decade. Una lesione maligna dovrebbe essere sospettata in caso di masse di gradi dimensioni (>2 cm di diametro) o in presenza di calcificazioni intralesionali. Pazienti affetti da MEN1 sono più suscettibili a sviluppare forme multiple di insulinomi, specie in caso di presentazione in giovane età. La diagnosi è possibile attraverso la misurazione della glicemia e dei livelli di insulina nel sangue. Il test del digiuno può essere utile a indurre l’ipoglicemia. Poichè gli insulinomi sono di norma piccoli, la loro visualizzazione con gli esami radiologici (TAC, RM, ecoendoscopia, PET), anche con apparecchiature di ultima generazione e radiologi esperti, può essere molto difficile. In caso di diagnosi biochimica certa ma difficile caratterizzazione radiologica è indicata l’esplorazione chirurgica con ecografia intraoperatoria. Se la neoplasia non dovesse essere visualizzata, la resezione “alla cieca” non è indicata. Gli insulinomi possono essere spesso curati con interventi chirurgici che risparmiano una maggiore quantità di tessuto pancreatico, come la pancreasectomia intermedia e l’enucleazione, eseguite anche con approccio mini-invasivo (chirurgia laparoscopica e chirurgia robotica).

Gastrinoma

Il gastrinoma è una neoplasia che origina da cellule specializzate nella produzione di gastrina, un ormone che regola le secrezioni dello stomaco. L’inappropriata produzione di gastrina  provoca una sindrome, conosciuta come sindrome di Zollinger-Ellison (ZES), caratterizzata da aumentati livelli di gastrina nel sangue, ipersecrezione gastrica e ulcere peptiche (duodenali o in sedi atipiche) refrattarie alla terapia. Molti pazienti presentano diarrea. Emorragie digestive e perforazione intestinale sono possibili complicanze delle ulcere peptiche. La neoplasia è solitamente localizzata nel “triangolo del gastrinoma”, una regione che comprende la testa del pancreas, la seconda e la terza porzione del duodeno con l’ultima porzione della via biliare principale. Si presenta generalmente di dimensioni maggiori rispetto all’insulinoma (> 2 cm), è solitamente multiplo (60% dei casi), e può essere associato a sindrome MEN1 (20-60% dei casi). Il gastrinoma è istologicamente maligno nel 60-65% dei casi, e circa il 50% dei pazienti presenta metastasi epatiche al momento della diagnosi. La diagnosi è possibile attraverso la misurazione dei livelli di gastrina nel sangue. Nei pazienti senza una marcata ipergastrinemia può essere utile il test di stimolazione con la secretina, un altro ormone che nei pazienti con gastrinoma provoca un rapido e misurabile aumento della gastrina nel sangue. La visualizzazione della neoplasia primitiva con gli esami radiologici (TAC, RM, PET), anche con apparecchiature di ultima generazione e radiologi esperti, può essere molto difficile; tali teciche sono tuttavia molto utili per escludere la presenza di metastasi. L’ecoendoscopia sembra la tecnica diagnostica più sensibile, capace di identificare i gastrinomi duodenali in circa il 50% dei casi e i gastrinomi pancreatici nel 75-90% dei casi. Il trattamento di scelta del gastrinoma è chirurgico, prima della chirurgia i sintomi possono essere controllati con terapia farmacologica. L’approccio chirurgico dipende dalla sede del gastrinoma, tenendo sempre in mente che la lesione può essere multifocale. Piccoli gastrinomi (<1cm) superficiali possono essere rimossi mediante interventi che risparmiano una maggiore quantità di tessuto pancreatico, come l’enucleazione, anche se nella maggior parte dei casi è necessaria la duodenocefalopancreasectomia. L’intervento chirurgico deve comprendere un’adeguata rimozione dei linfonodi regionali, che possono essere sede di metastasi. Spesso il gastrinoma si sviluppa nel contesto della parete duodenale, e l’apertura con esplorazione manuale del duodeno può essere indicata. Come per l’insulinoma, l’ecografia intraoperatoria è di fondamentale importanza per confermare la sede di malattia.

VIPoma

Il VIPoma è una neoplasia che origina da cellule specializzate nella produzione di polipeptide vasoattivo intestinale (VIP). La normale funzione del VIP è di stimolare la secrezione di acqua ed elettroliti a livello intestinale, dilatare la muscolatura liscia e i vasi sanguigni intestinali, stimolare la secrezione di bicarbonato pancreatico e inibire la secrezione di acidi gastrici. Questi effetti agiscono insieme per aumentare la motilità intestinale. L’inappropriata secrezione di VIP provoca una sindrome, conosciuta come sindrome di Verner-Morrison, caratterizzata da diarrea acquosa (anche 20 scariche al giorno), ipokaliemia (abbassamento dei livelli di potassio nel sangue) e ipo-/acloridria (diminuzione/assenza delle secrezioni acide gastriche). Possono associarsi disidratazione, acidosi, debolezza muscolare, nausea e vomito. Il dosaggio di VIP nel siero è diagnostico. I VIPomi sono spesso di dimensioni superiori ai 3 cm di diametro alla diagnosi e possono essere maligni in più del 60% dei casi. La maggior parte di tali neoplasie sono localizzate nel corpo o nella coda del pancreas, richiedendo pertanto un intervento di pancreasectomia sinistra. Gli analoghi della somatostatina possono essere somministrati per stabilizzare i sintomi prima dell’intervento. Nella malattia avanzata/metastatica, la resezione palliativa può essere considerata per diminuire la massa tumorale e alleviare i sintomi. Raramente i VIPomi possono associarsi ad una sindrome MEN1. Occasionalmente, tumori che provocano una sindrome clinica simile alla Verner-Morrison originano a livello delle ghiandole surrenali, nei gangli nervosi del sistema parasimpatico, nel retroperitoneo, nei polmoni, o a livello intestinale. 

Glucagonoma

Il glucagonoma è una neoplasia che origina da cellule specializzate nella produzione del glucagone, un ormone pancreatico che ha azione opposta rispetto a quella dell’insulina. Il principale sintomo dell’inappropriata produzione di glucagone è dunque l’iperglicemia, con comparsa di diabete mellito. Altri sintomi sono perdita di peso, una ridotta concentrazione nel sangue di alcuni aminoacidi e di micronutrienti (zinco), a causa dell’attività catabolica promossa dal glucagone. Compaiono spesso anemia, trombosi venose ed eritema necrolitico migrante, una eruzione cutanea esfoliativa cronica, rosso-brunastra e spesso associata a una lingua di color rosso vermiglio, liscia e lucida. I glucagonomi sono tumori molto rari, per lo più localizzati a livello della testa e dell’istmo del pancreas. Prevalgono lievemente nel sesso femminile e sono maligni nella maggio parte dei casi (sino al 75-80%). Quando non diagnosticato attraverso il rilievo clinico, il tumore tende a divenire sintomatico per effetto massa, per infiltrazione delle strutture adiacenti, o per lo sviluppo di metastasi linfonodali ed epatiche. La terapia è chirurgica. Per tumori non resecabili, può essere indicata la chemioterapia o il trattamento con octreotide, che contribiusce ad alleviare i sintomi.

Somatostatinoma

Il somatostatinoma è una neoplasia che origina da cellule specializzate nella produzione di somatostatina, un ormone prodotto dal sistema endocrino gastro-entero-pancreatico che inibisce la produzione di molti altri ormoni, compresa l’insulina, il glucagone, la gastrina e l’ormone della crescita. Possiede inoltre diversi effetti inibitori sul sistema gastrointestinale: inibisce la secrezione di enzimi pancreatici, la contrazione della colecisti, l’assorbimento di aminoacidi e la secrezione gastrica. Diminuisce la motilità intestinale e prolunga il tempo di transito intestinale. I somatostatinomi insorgono prevalentemente a livello della testa del pancreas, ma possono anche insorgere al di fuori del pancreas stesso, specialmente nella regione periampollare (doodeno, papilla di Vater) e a livello del piccolo intestino. Le lesioni duodenali sono associate alla neurofibromatosi di Von Recklinghausen, in generale i somatostatinomi possono insorgere nel contesto di una MEN-1 (neoplasia endocrina multipla di tipo I). I sintomi da inappropriata secrezione di somatostatina comprendono diabete mellito, ittero, calcoli alla colecisti, diarrea, calo ponderale, anemia e diminuzione delle secrezioni gastriche (ipocloridria). Tale sindrome è tuttavia presente in una minoranza di pazienti con somatostatinoma, che può presentarsi senza sintomi specifici, specie se la neoplasia è sita nella regione periampollare. I somatostatinomi sono in genere lesioni uniche e maligne, la presenza di metastasi al momento della diagnosi è attestata in un alto numero di casi (sino al 70%). La terapia è chirurgica (quando possibile), la chemioterapia ha spesso efficacia poco soddisfacente.

Altre rarissime forme di tumore neuroendocrino pancreatico funzionante sono state descritte, quali il corticotropinoma, l’ACTHoma, il GRFoma. La diagnosi clinica di tali tumori è difficile, non essendo essi generalmente associati ad una specifica sindrome endocrina. Al pari delle altre neoplasie neuroendocrine funzionanti, si presentano spesso all’imaging come masse ipervascolarizzate associate o meno a metastasi epatiche.

Sindromi funzionali con neoplasia sconosciuta

Può accadere che, in presenza di una sindrome da inappropriata secrezione di un dato ormone da parte di una neoplasia, sia impossibile localizzare la lesione. Nonostante le moderne metodiche radiologiche con risoluzione spaziale millimetrica, gli insulinomi ed i gastrinomi possono risultare non identificabili nel 10-20% dei casi. L’impossibilità di localizzare la sede primitiva della neoplasia non rappresenta una controindicazione assoluta all’intervento chirurgico esplorativo. Andranno accuratamente esaminati il fegato, lo stomaco e il duodeno, l’intestino con il suo mesentere, e il pancreas. L’utilizzo dell’ecografia intraoperatoria è particolarmente indicato in queste situazioni. L’esame ecografico intraoperatorio riesce a rivelare la sede della neoplasia primitiva in una percentuale molto alta di casi, intorno al 90%. Oltre all’identificazione della lesione, in caso di localizzazione pancreatica, l’esame è accurato per studiare i rapporti tra la lesione stessa ed il dotto pancreatico principale, elemento fondamentale per scelta dell’approccio chirurgico più adeguato (enucleazione o pancreasectomia intermedia versus intervento di resezione pancreatica tipica, come la duodenocefalopancreasectomia o la pancreasectomia sinistra). In caso di sospetta localizzazione duodenale (e.g. sindrome da gastrinoma), l’ecografia intraoperatoria è meno accurata. L’esplorazione del duodeno deve essere completata dalla transilluminazione ed eventualmente anche dalla sua apertura, per esaminare meglio la parete interna a contatto con il pancreas (la più interessata dalla neoplasia). Se tale protocollo di diagnosi intraoperatoria fallisce nell’identificare la neoplasia, non è indicata una resezione chirurgica “alla cieca”, il paziente viene piuttosto inserito in protocolli di stretto follow-up, ed i sintomi controllati con terapia medica. Se la neoplasia è visualizzata e si procede a resezione, la presenza della neoplasia stessa deve essere confermata intra-operatoriamente dal patologo.