Uno studio collaborativo tra ARC-NET – ricerca applicata sul cancro, l’Unità di Chirurgia Epatica, l’Unità di Chirurgia del Pancreas, e l’Unità di Oncologia dell’Università di Verona ha esplorato lo stato mutazionale di 56 geni neoplasia-correlati in 153 neoplasie biliari (70 colangiocarcinomi intraepatici, 57 colangiocarcinomi extraepatici e 26 adenocarcinomi della colecisti). Per il sequenziamento è stata utilizzata la tecnologia “next-generation”, allo scopo di identificare sottogruppi molecolari e possibili approcci terapeutici personalizzati, sulla base del profilo mutazionale.

Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Oncotarget (Simbolo M, Fassan M, Ruzzenente A, Mafficini A, Wood LD, Corbo V, Melisi D, Malleo G, Vicentini C, Malpeli G, Antonello D, Sperandio N, Capelli P, Tomezzoli A, Iacono C, Lawlor RT, Bassi C, Hruban RH, Guglielmi A, Tortora G, de Braud F, Scarpa A. Multigene mutational profiling of cholangiocarcinomas identifies actionable molecular subgroups. Oncotarget. 2014 May 15;5:2839-52).

Almeno una gene mutato è stato osservato in 118 tumori (77%). I geni più frequentemente mutati sono risultati KRAS (28%), TP53 (18%), ARID1A (12%), IDH1/2 (9%), PBRM1 (9%), BAP1 (7%), e PIK3CA (7%). Le mutazioni di IDH1/2 e BAP1 sembrano caratteristiche dei colangiocarcinomi intraepatici, mentre le mutazioni di KRAS e TP53 sono più frequenti nei colangiocarcinomi extraepatici e negli adenocarcinomi della colecisti. L’analisi multivariata ha identificato lo stadio tumorale e la mutazione di TP53 come principali predittori di sopravvivenza. Mutazioni nei geni del remodeling della cromatina (ARID1A, BAP1, PBRM1, SMARCB1) sono state osservate nel 31% dei casi, mentre nel 68% dei pazienti sono state osservate mutazioni “bersaglio” per terapia farmacologica. In particolare, sono state osservate mutazioni di KRAS/NRAS/BRAF nel 34% dei tumori; l’attivazione della pathway di mTOR è stata documentata mediante immunoistochimica nel 51% dei casi, mentre una mutazione genica è stata osservata nel 19% dei casi; il signaling mediato da TGF-ß/Smad è risultato alterato nel 10.5% dei tumori; mutazioni nei recettori tirosin-chinasici sono state documentate nel 9% dei casi.

Questo studio ha dunque identificato differenti sottogruppi molecolari di colangiocarcinomi, caratterizzati da profili mutazionali distinti. L’analisi molecolare potrà essere applicata in futuro per identificare pazienti candidabili a specifici trial clinici su farmaci a bersaglio molecolare.